CLOSTRIDIUM DIFFICILE, UNE BACTÉRIE D’ACTUALITÉ



Clostridium difficile est le principal agent responsable de diarrhées post-antibiotiques.
Il est souvent impliqué dans les diarrhées nosocomiales
et plus particulièrement celles de l’adulte.
Le corps médical, ne doit pas ignorer cette bactérie qui peut-être responsable de décès.
Tout malade qui quitte l’hôpital et se retrouve avec des diarrhées,

doit être pris en charge médicalement.

Attention à cette bactérie  


Synonyme
Bacillus difficilis

Abréviation  
Clostridium difficile

Pr. Salim Djelouat 
Expert médicale en médecine, santé et bien-être – Paris –
Auteur scientifique
salimdjelouat@mail.com


SOMMAIRE

I – OBJECTIFS
II – ARGUMENTATION 
III – INTRODUCTION
IV – HISTORIQUE
V – HABITAT 
VI – ÉTUDE ÉPIDÉMIOLOGIQUE 
VII – LES PRINCIPAUX MÉCANISMES DE TRANSMISSION
VIII – PHYSIOPATHOLOGIE 
IX – POUVOIR PATHOGÈNE NATUREL (P.P.N) 
X – ÉTUDE BACTÉRIOLOGIQUE
XI – DÉMARCHE DU DIAGNOSTIC
XII – ANTIBIOGRAMME ET ANTIBIOTHÉRAPIE
XIII – STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES
XIV – PRÉVENTION DES INFECTIONS NOSOCOMIALES



IOBJECTIFS
Ce document a pour but de répondre à des interrogations par la présentation de cette bactérie “opportuniste”, mais responsables d’épidémies de diarrhées, le plu souvent mortelles.

IIARGUMENTATION 
De très nombreuses épidémies de diarrhées associées à Clostridium difficiles ont été récemment décrites et leurs prises en charge très mal faites.

III INTRODUCTION 
Clostridium difficile est la bactérie la plus fréquemment retrouvée dans les diarrhées associées aux traitements de longues périodes par les antibiotiques.
L’administration d’antibiotiques surtout à large spectre, entraîne des changements dans la flore intestinale, ce qui va favoriser la colonisation de ce dernier par Clostridium Difficile.
Clostridium difficile est un bacille à Gram (+), anaérobie strict et sporulé.
C’est un entéropathogène responsables d’inflammations intestinales chez les malades hospitalisés en longue durée.
Clostridium difficile est le principal agent responsable de diarrhées post-antibiotiques et il est souvent impliqué dans les diarrhées nosocomiales et plus particulièrement celles de l’adulte.

coloration-de-gram-clostridium-difficile
                                       C. Difficile – Gram positif

IV HISTORIQUE

La colite pseudomembraneuse (C.P.M), fut décrite pour la première fois par Finney en 1893 au cours d’une chirurgie digestive.
Elle fut ré décrite une deuxième fois vers les années 1974.
En 1935, Hall et O’ Toole décrivent la bactérie dans les selles de nouveaux nés et lui donnèrent le nom de bacillus difficile (qui vient du Latin difficilis), en raison des difficultés qu’ils éprouvèrent à la cultiver et à l’isoler.
En 1940, Snyder isola Clostridium difficile chez des nourrissons âgés de 10 semaines à 1 an.
En 1960, Mc Bee, isola Clostridium difficile d’un contenu intestinal.
En 1962, Smith et king, signalèrent sa présence dans les infections humaines.

L’introduction de la clindamycine (famille des lincosamides) en thérapeutique entraîne une flambée d’observations de C.P.M et ce suite à une perturbation de la flore intestinale qui va permettre aux souches toxinogènes de se multiplier et de produire leurs toxines.
Ceux-sont Larson (Angleterre) et John Bartlett (USA) qui démontrent l’existence d’une activité cytotoxique dans les selles de patients atteints de C.P.M post-antibiotiques.
Enfin en 1984 sont caractérisées la toxine A (entérotoxine) et la toxine B (cytotoxine).


V – HABITAT 

1 – Chez l’adulte
Portage digestif et asymptomatique est estimé actuellement vers les 5 à 7% de la population adulte.
En cas de traitement antibiotiques prolongé ou lors d’un séjour dans une unité de soins, le portage peut atteindre 20 à 25% des sujets.

2 – Chez les enfants de moins de 2 ans
Le taux de portage reste très élevé et peut atteindre 50 à 70% des cas.

3 – Chez les enfants de plus de 2 ans
La fréquence de Clostridium difficile est presque comparable à celle de l’adulte.

4 – Dans la nature
Clostridium difficile est retrouvé dans le milieu extérieur : sol, l’eau (de rivières, lacs, eau de mer, eaux de piscine…).
Il est aussi rencontré dans presque tous les végétaux crus.
On le trouve aussi dans les milieux hospitaliers, les crèches et les foyers pour les personnes âgées.

5 – Chez les animaux
Clostridium difficile est rencontrés chez les bovins, ovins, porcs, volaille, les oiseaux….


VI ÉTUDE ÉPIDÉMIOLOGIQUE 
Cet agent est majoritairement impliqué dans les diarrhées nosocomiales de l’adulte.
Plusieurs dizaines d’épidémies ont été décrites aux USA et en Europe, d’où une surveillance en milieu hospitalier.
Un clone particulier appelé P.C.R ribotype 027 de cette bactérie, a été identifié et associé à une morbidité et une mortalité très élevées.
Cette bactérie est extrêmement contagieuse, en raison de la rémanence de spores sur les surfaces   inertes ; elle nécessite des mesures drastiques d’isolement des patients, d’hygiène et de désinfection.
Clostridium difficile est une bactérie assez résistante aux antibiotiques.

Les principaux facteurs de risques sont :
      Forte contamination de l’environnement
      Promiscuité des patients
      Fréquence des soins
      Mauvaise sélection des antibiotiques et longues durées de prescription
      Age avancé et supérieur à 65 ans
      Modification de l’écosystème digestif 

Note
Les personnes en bonne santé ne sont pas affectées par C. difficile.


VII – LES PRINCIPAUX MÉCANISMES DE TRANSMISSION

1En milieu extra-hospitalier
La bactérie est présente dans les selles d’où une transmission féco-orale.
La résistance de la spore de Clostridium difficile, va lui permettre de persister longtemps dans le milieu extérieur et à l’acidité gastrique.
L’antibiothérapie, un âge avancé et l’état du patient, sont des facteurs influents de l’infection.

2 – En milieu hospitalier
La transmission se fait par contact avec des surfaces contaminées par les selles ou par certains objets de l’environnement tels que par exemple : chasse d’eau, robinets, poignées de porte…
La contamination interhumaine (le personnel et les visiteurs), se fait par des mains contaminées.


VIII – PHYSIOPATHOLOGIE  
La prescription depuis plusieurs jours d’antibiotiques à large spectre (Aminopénicillines, Céphalosporines) ou à spectre étroit (Clindamycine), entraîne au sein de la flore digestive, l’émergence et la sélection de Clostridium difficile qui va produire des toxines et des enzymes.

1 – Les toxines –

Il existe trois principaux facteurs de virulence de Clostridium difficile :

1.1La toxine A est nommée entérotoxine –
Car elle fortement entérotoxique dans le modèle de l’anse ligaturée de lapin ; elle possède également une activité cytotoxique.
Elle induit une inflammation importante, avec une infiltration massive des polynucléaires et des cellules mononuclées.
Cette inflammation se complique en nécrose de l’épithélium intestinal avec une accumulation de fluide.

1.2 – La toxine B ou cytotoxine –
Elle est mille fois plus puissante que la toxine A et s’attaque directement aux cellules de l’épithélium.
Elle induit un effet cytopathogène avec augmentation de la perméabilité de la muqueuse intestinale.
Ces deux toxines agissent en synergie.

1.3 – La toxine ADP-ribosyltransfèrase –
Elle est produite par certaines souches.
Cette toxine participe au pouvoir pathogène par dépolymérisation de l’actine.

Note
Les souches non toxinogènes sont considérées comme non virulentes.

2 – Autres facteurs de virulence –

2.1 – Enzymes protéolytiques (Hyaluronidase, Gélatinase, Collagénase…) –
Ces enzymes facilitent le maintien des bactéries dans le tube digestif.  

2.2 – Mobilité
Par des flagelles  

2.3Adhésion
Par pili fimbriae (leur nature à ce jour n’est pas connue avec certitude).

2.4 – Capsule (présence de polysaccharides de surface)
Joue un rôle dans la résistance à la phagocytose.


IX – POUVOIR PATHOGÈNE NATUREL (P.P.N) 
Clostridium difficile est responsable de 15 à 25% des diarrhées post – antibiotiques et de colites pseudomembraneuses
La colite pseudomembraneuse est la forme la plus sévère de la maladie.

colonoscopy-reveals-pseudomembranous-plaques-in-the-colon-of-a-patient-with-clostridium-difficile-infection-a-b-and-c                                                                             

Plus de 95% des C.P.M présentent les signes suivants :

      Diarrhées aqueuses
      Fièvre
      Déshydratation
      Perte de l’appétit
      Douleurs et crampes abdominales
      Nausées
      Les selles sont rarement hémorragiques

Important 
À l’examen cytologique des selles : on note une hyperleucocytose

Les complications sont graves:
Perforation
Péritonite
Mégacôlon toxique pouvant entraîner le décès du malade (dans presque les 40% des cas)

Observation
Les signes cliniques régressent dans 25% des cas après l’arrêt de l’antibiotique responsable.
Les rechutes sont fréquentes (20%) et surviennent dans les 2 mois suivant l’épisode.

Note
Chez les nouveau-nés et chez les jeunes enfants nourris au lait maternel, les infections à Clostridium  difficile sont très rares et ce malgré une très forte concentration en toxines dans leurs selles.


X – ÉTUDE BACTÉRIOLOGIQUE


1 – Caractères morphologiques


Clostridium difficile est un bacille à extrémité légèrement renflée et  mesurant 0,7 à 2 µm de diamètre et ayant une longueur de 3 à 16 µm.
Il peut se présenter soit groupés ou en courtes chaînettes (4, 6 ou 8 cellules).
  – Il est  Gram positif
  – Mobilité (+) par ciliature péritriche
  – Capsule (+) (S-layer)
  – Spore (+), subterminales, rarement terminales est à coloration Gram négatif.

 


2 – Caractères culturaux


  Clostridium difficile est un germe anaérobie strict
  La température optimale de croissance est de 37°C, mais accepte des variations de températures de 25 et à 45 °C.

2.1Sur gélose au sang –

cdifficilis-sur-gelose-au-sang
Après 24 heures d’incubation –

Les colonies sont circulaires ou à contour irrégulier, elles sont plates ou légèrement convexes, opaques, blanchâtres ou grisâtres et leur diamètre est compris entre 2 et 5 mm.        
A noter qu’il y a une absence d’hémolyses

Après 48 heures d’incubation –
  Les colonies présentent une fluorescence vert pâle.

 

2.2En bouillon PYG
La croissance se traduit par un trouble.
En 5 jours, il y a apparition d’un sédiment et d’une acidification du milieu (pH 5 à 5,5)


3 – Caractères biochimiques –


Catalase (-)
Glucose (+)
Mannitol (+)
Gélatinase (+)
Esculine (+)
Lactose ()
Saccharose (–)
Inuline ()
Nitrate réductase ()
Indole ()

esculine-positive
                Milieu à l’Esculine 

XI – DÉMARCHE DU DIAGNOSTIC

Le diagnostic bactériologique est un examen inhabituel et qui est demandé dans un contexte clinique particulier.

1La recherche de Clostridium difficile se fait chez 

Patients diarrhéiques
Patients sous antibiothérapie “4 semaines”, (la durée de l’antibiothérapie majore le risque) ou hospitalisation récente
Patients sous chimiothérapie
Prise de laxatifs ou de stimulants gastro-intestinaux
Tous les facteurs modifiant l’écosystème ou la motilité intestinale


2 – La démarche du diagnostic proprement dite –

Repose en priorité sur la recherche des toxines, parallèlement à la culture de Clostridium difficile.

2.1 – Prélèvement 

Clostridium difficile est recherché à partir des selles liquides en évitant l’écouvillonnage rectal. in1
La recherche des toxines doit être effectuée à partir de selles liquides ou de liquides intestinaux (examen endoscopique).
Si l’examen est différé, les échantillons doivent être conservés à 4° C.
La conservation à température ambiante ou la congélation à – 80°C diminuent notablement l’activité des cytotoxines.
La quantité de selles à prélever est de 3 ml minimum à 5 ml.

À noter que Clostridium difficile peut être aussi isolé lors de certaines :
     Bactériémies
     Péritonites
     – D’infections de plaies chirurgicales
     D’abcès du cerveau
     D’ostéomyélites…

2.2 – Mise en évidence des toxines :

La grande majorité des souches produisent simultanément les toxines A et B.
Leur mise en évidence directement à partir des selles est un excellent marqueur de la présence d’une souche toxinogène de Clostridium difficile.

Il existe plusieurs techniques de recherches, les principales sont :

          2.2.1La méthode par la recherche de l’effet cytopathogéne (E. CP) de la toxine B par culture cellulaire (méthode de référence) : différentes lignées cellulaires sont utilisables : MRC 5, Véro, CHO, HeP2.
Cette méthode présente une excellente sensibilité (ordre du pico gramme) mais se heurte à l’absence de standardisation et nécessite une infrastructure lourde, le délai de réponse est de plusieurs jours.
Il existe actuellement un test automatisé de détection des toxines A et B de Clostridium difficile, lancé en juillet 2007 par les laboratoires BioMérieux et baptiséVIDAS® Clostridium difficile Toxin A&B.
Ce test, utilise une nouvelle solution assez rapide et performante.
Ces principaux avantages sont :
     Rapidité dans les résultats : en 75 minutes seulement (contre 24 à 48 heures pour la méthode de référence).
     – Prise des décisions thérapeutiques et d’isolement des patients plus rapides

          2.2.2Tests immuno-enzymatiques, surtout tests ÉLISA ou tests unitaires, immuno-enzymatiques ou immuno-chromatographiques :
Ils détectent soit la toxine A seule, soit les toxines A et B au moyen d’anticorps monoclonaux ou polyclonaux.
Les tests unitaires rapides permettent de rendre un résultat en moins de 30 minutes.
La spécificité des méthodes ÉLISA est bonne (>95%) avec une sensibilité qui varie selon les études (60-90%).
Ils existent cependant de faux négatifs  

          2.2.3Techniques de biologie moléculaire ou P.C.R
Servent pour détecter les toxines A et/ou B est encore d’application limitée à cause de l’extraction des selles et de l’éventuelle présence d’inhibiteurs de la Taq polymérase.
De nouveaux kits d’extraction et le développement de la P.C.R en temps réel devraient rendre ces nouvelles approches intéressantes dans un avenir proche.


  3 – La culture et la mise en évidence de la bactérie dans les selles :

  Il existe plusieurs techniques –

     3.1Diagnostic rapide par recherche d’antigène dans les selles
Il s’agit du glutamate déshydrogénase qui peut être mise en évidence par agglutination (test latex) ou par méthode immuno-enzymatique, (Le test “Triage® C. difficile Panel” – Biosite Diagnositcs Inc.).
La spécificité est bonne mais ces tests ne représentent que des méthodes de dépistage puisqu’ils ne préjugent pas du caractère toxinogène de la souche.

      3.2 Isolement de Clostridium difficile par culture
L’examen microscopique des selles est peu informatif. jar2
La culture est effectuée dans des conditions d’anaérobiose stricte (sachet individuel + jarre), sur milieux sélectifs comme le milieu TCCA :
    – Gélose cœur cervelle additionnée de 5% de sang de cheval
   – 0,1% de taurocholate (sert comme substance enrichissante permettant la germination des spores, ce qui fait augmenter la sensibilité de la culture).
    – 250 mg/l de cyclosérine (inhibiteur)
    – 10 mg/l de céfoxitine (inhibiteur)
Ou
Le milieu de Wilkins-Chalgren
Après 48 h d’incubation en anaérobiose à 37°C, les colonies sont faciles à repérer, elles présententcolo1les caractéristiques suivantes :
     – Colonies circulaires à bords irréguliers (3 – 5 mm), non hémolytiques
     – Colonies présentant un aspect de verre fritté à la loupe binoculaire
     – Odeur caractéristique de crottin de cheval (libération de crésol)
     – Colonies fluorescentes sous UV (mais dépend du milieu utilisé)   

     3.3Autres milieux de culture spécifiques pour Clostridium difficile :

          3.3.1 Milieux sélectifs prêts à l’emploi 
              – Milieu CCFA (cycloserine-cefoxitin-fructose agar)
              – Gélose Clostridium difficile – (BioMérieux)
              – Clostridium Difficile Selective Agar (CDSA)  
          3.3.2 Milieux non sélectifs prêts à l’emploi 
               – Gélose Schaedler + 5% de sang de mouton (BioMérieux)
               – Gélose Columbia + 5% sang de mouton (BioMérieux)
          3.3.3Milieux en poudre 
               – Base Columbia (BioMérieux), ajouté 5% de solution de jaune d’œuf (Becton-Dickinson)
               – Milieu pour Clostridium difficile + suppléments (Oxoid) 
          3.3.4Milieux de transport 
               – Gélose profonde (type VF)
               – Boite au sang sous sachet de type Anaerogen Compact (Oxoid), Anaerocult P (Merck)
Quel que soit le milieu utilisé, il est recommandé d’ajouter de la cyclosérine à raison de 200 µg /mL. Incuber en anaérobiose 24 à 48 h.  


4 – L’identification

Elle peut être réalisée par utilisation de galeries biochimiques rapid  ID 32A, API 20A …,  mais la plupart des caractères de cette bactérie sont négatifs.
Elle se fait aussi par le typage des souches  et par des méthodes génotypiques :
     – P.C.R-ribotypage
     – Toxinotypie
     – Marqueurs de différenciation des souches isolées


5 – Diagnostic radiologique par endoscopie :     

Associée ou non à la tomographie axiale.
Il permettra de visualiser certains aspects caractéristiques :
     – Une infiltration inflammatoire intense de la muqueuse du côlon et du rectum
et
     – La présence de fausses membranes fibrineuses adhérentes à la muqueuse.



XII – ANTIBIOGRAMME ET ANTIBIOTHÉRAPIE

L’antibiogramme ne présente qu’un intérêt taxonomique (résistance naturelle à certaines ß-Lactamines dont la céfoxitine ou FOX).   
1Habituellement sensible
     – Amoxicilline
     – Pipéracilline
     – Imipénème
     – Glycopeptides
     – Imidazolés
     – Erythromycine (plusieurs souches sont devenues résistantes)
     – Tétracycline
     – Rifampicine
     – Chloramphénicol
2 Résistance naturelle
     – Céphalosporines
     – Céfoxitine
     – Moxalactam
     – Fluoroquinolones
3Résistance acquise
     – Clindamycine (CLI) est relativement fréquente.  

ab1


XIII – STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES

1 – Le traitement est simple 

     1.1Arrêt de l’antibiothérapie si possible
     1.2Traitements spécifiques (voir tableau)
     1.3prévention des rechutes
     1.4Certaines études ont montré que l’association d’agents probiotiques  (Saccharomyces boulardii ou Lactobacillus GG) aux traitements antibiotiques usuels, diminuerait le taux de récurrence.

2 – Stratégies  

Le traitement antibiotique est indiqué que dans les situations suivantes :
     – Diarrhée sévère ou signes de colite (ex. fièvre, leucocytose, signes de colite au scanner ou à l’endoscopie).
     – Persistance de la diarrhée malgré l’arrêt de l’antibiotique en cause.
     – Nécessité de poursuivre l’antibiotique responsable en raison de l’infection secondaire.

bon à savoir 

La Vancomycine et le Métronidazole sont les molécules les plus fréquemment prescrites  


XIV – PRÉVENTION DES INFECTIONS NOSOCOMIALES

C. difficile est reconnu comme le principal agent de diarrhées nosocomiales chez l’adulte.
La prévention de la transmission repose sur l’isolement technique et géographique des patients symptomatiques.
Le lavage des mains avec un savon antiseptique (type chlorhexidine actif sur les spores) et port de gants sont des mesures essentielles.
L’éradication des réservoirs inertes est difficile du fait de la persistance des spores et impose une désinfection quotidienne.

lavage-des-mains



 POUR SATISFAIRE LA CURIOSITÉ –

1 – I Lowy DC Molrine BA – Leavv Treatment with monoclonal antibodies against Clostridium difficile toxins. N Engl J Med 2010
2 –  J Salcedo S Keates C Pothoulakis –  Intravenous immunoglobulines therapy for severe Clostridium difficile colitis. Gut 1997
3 – A Castillo J Lopez E Panadero Conservative surgical treatment for toxic megacolon due to Clostridium difficile infection in a transplanted pediatric patient. Transpl Infect Dis 2012
4 – AD Perera RP Akbari MS – Cowher Colectomy for fulminant Clostridium difficile colitis: Predictors of mortality. Am Surg 2010
5 – Kirkpatrick IDC, Greenberg HM:AJR 2001; 176 (March): 635-639
6 – Yamada, Tadataka – Textbood of Gastroenterology, fourth edition : 1870-1875
7 – K * Koss MA Clark DS Sanders – The outcome of surgery in fulminant Clostridium difficile colitis. Colorectal Dis 2006
8 – GJ Babcock TJ Broering HJ Hernandez – Human monoclonal antibodies directed against toxins A and B prevent Clostridium difficile-induced mortality in hamsters. Infect Immun 2006
9 – DM Lyerly EF Bostwick SB Binion TD Wilkins – Passive immunization of hamsters against disease caused by Clostridium difficile by use of bovine immunoglobulines G concentrate. Infect Immun 1991
10 – C Werner – Transplantation de selles dans le traitement des infections à C. difficile. Rev Med Suisse 2013
11 – SH Cohen DN –  Gerding S Johnson Clinical Practice guidelines for Clostridium difficile infection in adult: 2010 update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol 2010
12 – FA Zar SR Bakkanagari KM Moorthi MB Davis – A comparison of vancomycin and metronidazol for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea, stratified by disease severity. Clin infect disease 2007
13 – S Giulieri G Mombelli – Antibiotika-assoziierte Diarrhoen sind nicht nur lästig, sondern oft gefährlich und sehr kontagiös. Die korrekte Therapie hat nicht zuletzt epidemiologische Bedeutung. Forum Med Suisse 2005
14 –  F Barbut M Delmée JS Brazier – A European survey of diagnostic methods and testing protocols for Clostridium dificile ESCMID Study Group on Clostridium difficile (ESGCD). Clin Microbiol Infect 2003
15 –  DK Turgeon TJ Novicki J Quick  – Six rapid tests for direct detection of Clostridium difficile and its toxin in fecal samples compared with the fibroblast cytotoxity assay. J Clin Microbiol 2003
16 –  GJ  Bartlett – Antibiotic-associated diarrhea. N Engl J Med 2002 (346)
17 – SH Cohen ND Gerding S Johnson – Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol 2010
18 – R Ricciardi DA Rothenberger RD Madoff Increasing prevalence and severity of Clostridium difficile colitis in hospitalized patients in the United States. Arch Surg 2007
19 – AD Olivas K Umanskiy B Zuckerbraun JC Alverdy Avoiding colectomy during surgical management of fulminant Clostridium difficile colitis. Surg Infect (Larchmt) 2010

http://www.invs.sante.fr/presse/2006/le_point_sur/clostridium_difficile_110806/index.html
http://www.invs.sante.fr/presse/2006/le_point_sur/clostridium_difficile_020506/index.html
http://www.chu-rouen.fr/ssf/organ/clostridiumdifficile.html
http://www.eurosurveillance.org/ew/2005/050630.asp#2
http://www.phac-aspc.gc.ca/c-difficile/index_f.html
http://www.labour.gov.on.ca/french/hs/ua_c-difficile.html
http:/www.bacterio.cict.fr/bacdico/cc/difficile.html
http://lyon-sud.univ-lyon1.fr/bacterio-viro/DESLYON/Fiches/chapitre1/C._difficile.html


Pr. Salim Djelouat 
Medical Analyst and Bioclinicist
Certified Medical Specialist in Health, Fitness, and Physical Therapy – Paris –
Psychotherapist
Scientific author
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